MoLRSI: A Recursive Self-Improving AI agent for Molecular Discovery

可以把 MolRSI 想成一个带实验笔记本的老研究员。笔记本分三栏（→ P.30 图 S1）：

1. 方案记忆（solution）：每条工作流的代码、配置、在哪个任务哪个评测标准下拿了多少分。换新任务时，先翻笔记找“和这次最像的任务上，哪条流程最好”。
2. 改动记忆（refinement）：每次改了什么、为什么改、改完分数涨了还是跌了。涨跌都记，所以下次不会重复踩同一个坑。
3. 执行记忆（execution）：跑一次要多少 GPU、哪一步报过什么错、哪个修法管用。遇到同类报错直接照旧方子修。

搜索本身是蒙特卡洛树搜索（MCTS，一种“先按历史成绩选方向、再给冷门方向留点机会”的搜索）。每一轮分五步：先选工作流家族（打分 = 本任务当前成绩 + 探索奖励 + 历史迁移分）、再在已评估的流程里抽一个当父节点、然后参考改动记忆提出修改、执行评估、最后把结果写回三类记忆（→ P.14）。

论文把“自改进”写成一个式子：策略 π 是以记忆 M 为条件的，记忆更新一次，策略就变一次（式 1，P.14）。也就是说，这里没有改模型参数，改的是 agent 手里的“经验库”。此外还有一个零搜索迁移（zero-search transfer）模式：新任务上干脆不搜索，直接把最相似旧任务的最佳流程拿来，只用新数据重新拟合模型参数。

两个领域，两套验证。

抗生素侧：六个细菌的活性预测任务，指标是测试集 AUPRC（越高越好，五个相似度划分取均值）。经验来自另外 25 个任务（22 个 TDC 药代毒理任务 + 3 个细胞毒性任务），六个细菌任务被排除在经验池外。即使不带跨任务经验，MolRSI 的平均 AUPRC 已是第一（0.361，→ P.5 图 2a）；带上经验后，六个任务全部进一步提高，其中三个任务上“零搜索直接迁移”甚至超过从零搜索（→ P.6 图 2e）。经验池从 2 个任务加到 25 个，迁移效果从约 0.32 升到约 0.37（→ P.6 图 2f）。

随后用它搭出的筛选流程扫 1210 万化合物，挑 107 个去做实验：17 个对金黄色葡萄球菌 MIC ≤ 32 µg/mL（MIC 越低越好），命中率 15.9%，旧的专家流程是 8.7%；在同一批 271 个化合物的公共测试集上 AUROC 0.828 对 0.590（→ P.7、P.8 图 3f）。其中 C3 对耐药菌 MRSA 的 MIC 为 1 µg/mL，且在不引起人细胞毒性的浓度下起效。

蛋白侧：14 个微型结合蛋白靶点上用富集因子 EF（越高越好，随机排序期望为 1）评排序能力，MolRSI 宏平均 EF@1% 为 8.01，次优 7.62（→ P.9 图 4a）。换到没见过的 MART-1 pMHC 靶点，带经验的版本 EF@1%/2% 为 3.65/5.55，而去掉跨任务经验的同一系统是 0.00，四个对照 agent 在前 1% 里一个真实结合体都没捞到（→ P.9 图 4c）。最后做噬菌体展示实验：MART-1 上 251 个可评估设计中有 5 个命中，SARS-CoV-1 上 266 个中有 3 个，且都对非目标肽有选择性；Claude Science 的设计在 288 和 267 个里一个都没有（→ P.11 图 5a）。

代价：蛋白侧每个任务给 300 A100 GPU 小时、20 次工作流评估；生成流程优化每个靶点 30 轮、1000 A100 GPU 小时（→ P.19）。这不是便宜的循环。